Сирек кездесетін аутоиммундық аурулармен күресетін балалар немесе жаңа иммундық терапияны іздейтін қатерлі ісікпен ауыратын науқастар «цитокиндік дауыл» деп аталатын иммундық жүйенің шамадан тыс реакциясының жиі өлімге әкелетін түрі туралы көбірек біледі.

Цитокиндік дауылдар туралы ұзақ уақыт бойы білетін клиникалар мен ғалымдар да олардың қоздырылуына көптеген факторлардың қатысуы мүмкін екенін біледі және тек бірнеше емдеу оларды бәсеңдетуі мүмкін. Енді Цинциннати балалар тобы иммундық жүйеміздегі белсендірілген Т-клеткалардан шығатын сигналдарды бұзу арқылы кейбір цитокиндік дауылдарды жеңудің ерте сатысында табысқа жеткенін хабарлайды.

Егжей-тегжейлі қорытындылар 21 жылдың 2022 қаңтарында Ғылыми иммунологияда жарияланды. Зерттеудің үш жетекші авторы бар: Маргарет МакДаниэль, Ааканкша Джейн және Аманприет Сингх Чавла, PhD, бұрындары Цинциннати балалар ұйымында жұмыс істеген. Аға корреспондент авторы Чандрашехар Пасаре, DVM, PhD, профессор, иммунобиология бөлімінің және Цинциннати балаларындағы Қабыну және төзімділік орталығының тең директоры.

«Бұл жаңалық маңызды, өйткені біз тышқандарда Т-клеткалары басқаратын цитокиндік дауылдың осы түріне қатысатын жүйелі қабыну жолдарын жеңілдетуге болатындығын көрсеттік», - дейді Пасаре. «Тышқандарға қолданған әдістің адамдар үшін де қауіпсіз және тиімді екенін растау үшін қосымша жұмыс қажет болады. Бірақ қазір бізде айқын мақсат бар ».

Цитокиндік дауыл дегеніміз не?

Цитокиндер - бұл жасушаның кез келген түрі шығаратын кішкентай ақуыздар. Ондаған белгілі цитокиндер өмірлік маңызды, қалыпты функцияларды орындайды. Иммундық жүйеде цитокиндер Т-жасушаларды және басқа иммундық жасушаларды шабуылдаушы вирустар мен бактерияларды жоюға және жоюға, сондай-ақ қатерлі ісікпен күресуге көмектеседі.

Бірақ кейде цитокиндік «дауыл» шайқаста Т жасушаларының тым көп болуынан туындайды. Нәтиже сау тіндерге төтенше, тіпті өлімге әкелуі мүмкін артық қабыну болуы мүмкін.

Жаңа зерттеу молекулалық деңгейде сигнал беру процесіне жарық түсіреді. Команда ағзадағы қабынуды тудыратын кем дегенде екі тәуелсіз жол бар екенін хабарлайды. Сыртқы басқыншыларға әрекет ету үшін қабынудың белгілі және белгіленген жолы бар болса да, бұл жұмыс «стерильді» немесе инфекциямен байланысты емес иммундық белсенділікті тудыратын азырақ түсінікті жолды сипаттайды.

Қатерлі ісікке күтім жасау үшін үмітті жаңалық

Соңғы жылдардағы қатерлі ісікке күтім жасаудың ең қызықты екі дамуы бақылау нүктесі ингибиторлары мен химерикалық антиген рецепторларының Т-клеткалық терапиясының (CAR-T) дамуы болды. Бұл емдеу түрлері Т-клеткаларына бұрын дененің табиғи қорғанысынан жалтарған рак клеткаларын анықтауға және жоюға көмектеседі.

CAR-T технологиясына негізделген бірнеше дәрілік заттар диффузды үлкен В-жасушалы лимфома (DLBCL), фолликулярлық лимфома, мантия жасушалы лимфома, көп миелома және В-жасушалы жедел лимфобластикалық лейкозбен (ALL) күресетін патенттерді емдеу үшін мақұлданған. Осы уақытта. бірқатар бақылау-өткізу пунктінің ингибиторлары өкпе рагы, сүт безі қатерлі ісігі және басқа да бірнеше қатерлі ісіктері бар адамдарға көмектеседі. Бұл емдеуге ацезолизумаб (Тецентрик), авелумаб (Бавенсио), цемиплимаб (Либтайо), досарлимаб (Джемперли), дурвалумаб (Имфинци), ипилимумаб (Ервой), ниволумаб (Опдиво) және пембролизумаб (Кейтруда) жатады.

Дегенмен, кейбір емделушілер үшін бұл емдеу жалған Т-жасушаларының сау тіндерге, сондай-ақ қатерлі ісікке шабуыл жасауына мүмкіндік береді. Тышқандар мен зертханалық эксперименттер сериясында Цинциннати балаларының зерттеу тобы осы Т-жасушаның дұрыс емес әрекетінен туындаған қабыну көзін қадағалап, оның алдын алу жолын көрсетеді.

«Біз туа біткен иммундық жүйеде кең қабынуға қарсы бағдарламаны жұмылдыру үшін эффекторлық жады Т жасушалары (TEM) пайдаланатын сыни сигналдық түйінді анықтадық», - дейді Пасаре. «Біз цитокиндердің уыттылығы мен аутоиммундық патологияны гендік редакциялау немесе шағын молекулалы қосылыстар арқылы осы сигналдарды бұзу арқылы Т-жасушалық басқарылатын қабынудың көптеген модельдерінде толығымен құтқаруға болатынын анықтадық».

Емдеусіз CAR-T терапиясы тудырған цитокиндік дауылға ұшыраған тышқандардың 100 пайызы бес күн ішінде өлді. Бірақ белсендірілген Т жасушаларынан шығатын сигналдарды блоктау үшін антиденелермен өңделген тышқандардың 80 пайызы кем дегенде жеті күн аман қалды.

Ашу COVID-19 үшін қолданылмайды

SARS-CoV-2 вирусының ауыр инфекциялары бар көптеген адамдар да цитокиндік дауылдардан зардап шекті. Дегенмен, вирустық инфекция тудырған жүйелі қабыну мен белсендірілген Т-клеткаларынан туындаған қашып кеткен қабынудың «стерильді» түрі арасында маңызды айырмашылықтар бар.

«Біз вирустық немесе бактериялық инфекцияға жауап беруге қатыспайтын TEM жасушаларымен ерекше индукцияланған гендердің кластерін анықтадық», - дейді Пасаре. «Бұл туа біткен белсендірудің осы екі механизмінің әртүрлі эволюциясын білдіреді».

Келесі қадамдар

Теориялық тұрғыдан алғанда, тінтуірді зерттеуде қолданылатын антиденелерді емдеуге ұқсас емді онкологиялық науқастарға CAR-T терапиясын алғанға дейін беруге болады. Бірақ мұндай тәсілдің адам клиникалық сынақтарында сынау үшін жеткілікті қауіпсіз екенін анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет.

Онкологиялық көмектің келешегі бар түрін көбірек адамдар үшін қолжетімді етумен қатар, осы стерильді қабыну жолын бақылау FOXP3 генінің мутациясынан туындаған IPEX синдромын қоса алғанда, өте сирек кездесетін үш аутоиммундық аурудың бірімен туылған балалар үшін пайдалы болуы мүмкін; CTLA-4 генінің дұрыс жұмыс істемеуінен туындайтын CHAI ауруы; және LRBA генінің мутациясынан туындаған LATIAE ауруы.

БҰЛ МАҚАЛАДАН НЕ АЛУ КЕРЕК:

In a series of mouse and laboratory experiments, the research team at Cincinnati Children’s reports tracking down the source of inflammation resulting from this T cell misbehavior and demonstrates a way to prevent it.
“We have identified a critical signaling node used by effector memory T cells (TEM) to mobilize a broad proinflammatory program in the innate immune system,”.
“This discovery is important because we have shown, in mice, that the systemic inflammatory pathways involved in this type of T cell-driven cytokine storm can be mitigated,”.